子宫内膜异位症流行病学研究现状及进展三
作者：郝敏、尉楠
来源：《子宫内膜异位症诊疗新进展》
六、血源-淋巴性散播学说
1.淋巴播散学说Hallban（年）认为：经淋巴播散能说明肺、胸膜或淋巴结等远隔部位的病变，后得到Javent（年、年、年）的支持，认为子宫内膜可以向恶性肿瘤一样，先侵入子宫肌层或肌束间的淋巴管及微血管，随后向邻近器官、盆腔淋巴结转移及远处转移。但是，在区域淋巴结中央很少见到内膜组织，常发生部位也不符合正常的淋巴引流。
2.血流播散学说Sampson（年）首先说明子宫内膜经血管的转移，并证实血管内及淋巴管内的子宫内膜细胞。认为内膜经过血流播散至静脉、胸膜、肝实质，肾脏、上臂、下肢等部位，造成这些部位的子宫内膜异位症，并且动物实验证明，将内膜组织注射到动物的静脉内，可以导致远处的种植。
3.医源性散播医源性的散播即直接移植。多见于手术时将子宫内膜带至切口处，在该处种植形成内异症。典型的例子是剖宫产术后的腹壁瘢痕内异症，特别是剖宫取胎后的腹壁瘢痕内异症，更为多见，文献报道其发生率占腹壁瘢痕内异症的90%左右。子宫内膜的种植，也可发生于阴道分娩所引起的会阴、阴道或宫颈裂伤部位，并可发生于会阴侧切处的瘢痕组织处。生产时软产道损伤虽常见，但由此而发生的子宫内膜异位症罕见，可能由于阴道内为有菌的环境，局部伤口难免有感染及坏死，感染的伤口内种植的组织不易存活。此外，可能与产后体内雌激素迅速下降至较低水平也有一定关系。妇科的某些小手术，如子宫输卵管碘油造影、输卵管通液术、人工流产负压吸引术等，均有可能将子宫内膜送入盆腔，造成医源性种植，宫颈电熨、冷冻治疗术后所遗留的伤口，有可能使月经期脱落的子宫内膜在此种植，日后形成宫颈子宫内膜异位症。
七、芳香化酶
芳香化酶P是雌激素生物合成的关键酶，在人体多种组织和细胞中均有表达。对育龄妇女，卵巢是最重要的雌激素合成部位。长期以来，内异症被认为是雌激素依赖性疾病，近年来研究发现，正常子宫内膜和基层不表达芳香化酶，而在盆腔异位子宫内膜中却高度表达，表明除内分泌机制外，雌激素在异位子宫内膜生长中起自分泌作用。有学者认为，子宫内膜异位症患者宫腔内膜也表达芳香化酶mRNA，其水平较盆腔异位子宫内膜为低，但正常妇女宫腔内膜未检测出芳香化酶的表达。这种差异可能是内异症妇女自身遗传缺陷的一种表达。当芳香化酶阳性的内膜组织逆流入盆腔后，局部组织发生炎症反应，芳香化酶活性进一步加强，雌激素分泌增加，刺激异位内膜生长。芳香化酶催化雄烯酮（A）或睾酮（T）转化为雌酮（E1），后者在颗粒细胞经Ⅰ型17β-羟甾脱氢酶（17β-HSD1）催化转变为雌二醇（E2）。芳香化酶直接产物E1的雌激素效应很低，必须转化为活性更强的E2才能充分发挥雌激素作用。17β-HSD1催化E1向E2转换，而17β-HSD2的作用相反。异位子宫内膜正常表达17β-HSD1，能将芳香化酶产物E1转化为活性更强的E2，但未能检测出17β-HSD2的表达，因此相对于宫腔内膜，异位内膜处于高水平E2的环境中，促进了异位子宫内膜的生长。
八、凋亡与子宫内膜异位症
细胞凋亡是真核生物有核细胞死亡的一种方式，受高度调节的生理性过程，以细胞凋亡方式自杀，对机体的自身稳定起了积极作用。若此环节发生异常，则会出现细胞生理的异常而引起疾病。与凋亡有关的蛋白有：bcl-2,bcl-x,bax,fas,TNFR,PD-1,c-fox,myc和p53，其中最主要的是bcl-2和fas。研究发现子宫内膜异位症异位内膜的自身凋亡总是低于在位内膜，且与月经周期无关。
九、受体学说
子宫内膜异位症的发生、发展是激素依赖性的，异位组织的激素受体表达状况直接影响子宫内膜异位症的发生发展。异位组织表达的受体主要有：雌激素受体、孕激素受体及雄激素受体以及一些细胞因子的受体。与在位内膜相比，异位内膜的雌孕激素受体的含量和变化周期有所不同。异位内膜的雌孕激素受体都明显低于在位内膜，且缺乏周期性变化。
十、子宫在位内膜决定论
国内朗景和课题组近年来聚焦于子宫在位内膜，并率先提出“在位内膜决定论”，即不同人（罹患或不患内异症）经血逆流或经血中的内膜碎片能否“异地”黏附、侵袭、生长，在位内膜是关键，具有差异的在位内膜是发生内异症的决定因素。在位内膜细胞组织形态和超微结构的研究表明，内异症患者子宫内膜功能活跃，血管增生及侵袭性强，易于迁徙和种植。免疫反应是继发的，是影响“内膜命运”或在“异地容受”的附加因素。该学说在国际上首次提出新的内异症病因假说——即内异症发病与否取决于患者在位内膜的特性，经血反流只是实现这一由潜能到发病的桥梁。该学说对Sampson经血反流种植学说的重大修正，更好地解释了大多数妇女有经血逆流但仅部分妇女患病的现象。反流入腹腔的子宫内膜在盆腹腔突破腹膜及器官“防线”，在异地生根、生长以至发病的过程中，要经过黏附（attatchment）、侵袭（aggression）、和血管形成（angiogenesis）等3个关键的分子与病理步骤，称之为“3A模式”。通过分子、基因、动物模型和蛋白质组学分析，找到二者之间的差异蛋白。
十一、子宫内膜干细胞决定论
年FertilityandSterility有一篇文章题为”WasSampsonwrong?”，作者回顾了大量文献提示异位内膜和在位内膜在性激素受体、组织形态学、生化特性等方面都存在差异，故认为Sampson的经血逆流学说缺乏循证医学证据。生育期妇女子宫内膜进行四百余次的再生、分化及剥脱，是一种动态更新的组织。多项研究显示：干细胞与子宫内膜的再生密切相关，并由此提出EMs可能是一种干细胞疾病。
1.子宫内膜干细胞存在依据
干细胞是稀少的未分化细胞，具有自我更新及高度扩增的潜能，并能分化成至少1种高度分化的细胞类型。年，Schofield提出了干细胞壁龛（nich）的设想，设想成人干细胞位于1个称为壁龛的解剖结构中，干细胞对周围nich细胞产生的环境信息作出反应，使干细胞维持一种未分化状态，阻止细胞分化、增殖及凋亡。壁龛亦提供信息以平衡体内细胞增生分化及自我更新的需要。而子宫内膜干细胞的nich结构似乎定位于基底层中。
年，Masuda等进行的异种移植研究中，将人类子宫内膜上皮和基质混合群细胞移植到NOD/SCD小鼠肾包膜下，混合群细胞能在小鼠体内存活并增殖，含有人类腺体和基质，腺上皮表达孕激素受体并在雌激素作用下增生，予孕激素作用后进一步分化形成蜕膜，证实部分子宫内膜细胞在异种移植体系中能够自我更新，具有高度的增殖能力和一定的分化潜力，符合干细胞标准。Chan等通过子宫切除术取得子宫内膜标本，将纯化的单细胞悬液置于无性系培养基中培养，结果显示：子宫内膜上皮细胞和基质细胞形成克隆。年，Chan等首次利用LRCs技术鉴别出成人干/祖细胞及定位，其研究显示，经过56d，仍有3%的子宫内膜上皮细胞显示出LRCs，经过84d，仍有6%的子宫内膜间质细胞为LRCs。40%LRC群临近内膜与肌层连接区，位于血管周围。Gargett等研究发现，上皮及大部分间质LRCs不表达Esr1，仅少数的（16%）间质LRCs表达Esr1，在雌激素刺激下，子宫内膜上皮和间质均可快速增殖，这提示少数间质中存在可表达Esr1的nich细胞，其中雌激素介导的细胞增殖过程中可将增生信号传递至子宫内膜中的干/祖细胞，导致子宫内膜的再生。这提示干细胞样的子宫内膜细胞多锚定于子宫基底层，且大多数来自子宫内膜间质细胞。
2.从子宫内膜干细胞起源看EMs发病机制
FertilityandSterility通过回顾大量文献指出Sampson的经血逆流学说缺乏循证医学证据。但我们对其提及的部分文献分析后发现，大部分研究中的在位内膜源于经血、诊刮或简单刮除的子宫内膜，实验取材本身遗漏了基底层内膜，或分析结果时忽略了基底层内膜的表达。Leyendecker等研究子宫内膜下浅肌层的蠕动功能后发现，EMs患者子宫蠕动强度增加，节律紊乱，宫腔压力增大，其结果一方面可能促进脱落内膜逆行进入输卵管，另一方面，更可能导致内膜－肌层交界处组织形成微损伤，促使基底层细胞异常脱离或侵入深肌层。由此可见，Sampson学说中的“逆流”部分是有依据的，关键在于经血中是否含“有活力”的内膜细胞。研究发现，干细胞被黏附分子及支持细胞锚定在其周围的特殊微环境中受其调控，保持其“永生性”和相对分裂静止；若脱离原有微环境，将启动增殖并进入分化程序，而不同环境中不同因素诱导下，干细胞的分化程度和方向可能不尽相同。年Koninckx在一篇关于盆腹腔液在异位症发病及进展中作用的综述中提到，盆腔腹水微环境主要作用于漂浮其中或附于腹膜表面的异位病灶，卵巢局部微环境调节卵巢内膜异位囊肿，而病灶深入至腹膜表面下5～6mm，如深部异位结节，则主要受各种血浆因子的影响，故在不同微环境下它们表达形式不同。由此可见，细胞起源的角度分析，EMs患者有别于正常人群而致病的根本原因主要有：（1）类似于肿瘤干细胞，EMs患者的在位内膜干细胞本身异常，但异位症的良性表型和自限性方面与肿瘤有根本差别；（2）在位内膜干细胞微环境异常导致它容易脱落，离开既定微环境后被迫进入增殖分化程序；（3）盆腔局部微环境异常，免疫因素是主要因素之一。异位的子宫内膜能削弱NK细胞杀伤力，降低巨噬细胞毒性，诱导巨噬细胞介导T淋巴细胞凋亡。它不仅能逃逸免疫监视，更能主动削弱局部免疫系统功能，故异位内膜细胞似乎具有主动改造周围环境以利其自身生长的能力。基于以上考虑，在未来的EMs病因研究中，我们可以尝试把焦点由异位病灶转向子宫本身，由内膜功能层转向基底层，由笼统的内膜细胞转向具有干细胞特征的上皮或间质细胞。
十二、表观遗传学
通过对基因表达及调控的深入研究后发现DNA甲基化介导的表观遗传学调控在发育、肿瘤的发生及其他疾病中起着重要的作用。EMs可能是由多位点基因和环境因素相互作用而导致的一种遗传性疾病。研究证实EMs某些特性类似于恶性肿瘤，而恶性肿瘤的发生、发展是以抑癌基因和癌基因遗传变异的积累为标志。DNA异常甲基化不仅在肿瘤中表现，在表现在EMs的发生和发展中。DNA甲基化是由DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferase,DNMT）调控的。Guo等分别对13例EMs异位内膜、11例EMs在位内膜及8例正常子宫内膜中DNMT表达水平进行检测，结果显示异位内膜中3种甲基转移酶（DNMT1，DNMT3a和DNMT3b）基因均过度表达。因此认为，在EMs中DNA异常甲基化可能是普遍存在的一种现象。HOXA10基因是同源盒基因家族（homeoboxfamily）中的一员，是一种重要的转录因子，在女性生殖管发育、人类胚囊的着床种植过程中发挥着重要作用。Wu等在EMs患者的在位及异位子宫内膜中检测到HOXA10基因CpG岛位点的高度甲基化状态，致使EMs患者中HOXA10基因的表达下降，最近动物模型研究发现：EMs狒狒模型在位内膜HOXA10mRNA及其蛋白均较对照组下降，同时发现在位内膜HOXA10基因启动子F1区域存在高度甲基化，进一步说明DNA异常甲基化导致EMs患者HOXA10基因表达下调。虽然EMs存在异常DNA甲基化已是不争的事实，但对DNA甲基化在EMs发病机制中作用的研究尚不明确，DNA异常甲基化是EMs恶变的起始因素还是恶变导致的一个副产物等问题尚不清楚。了解DNA甲基化建立和维持的机制，有助于了解EMs形成原因和明确EMs发病的分子机制。目前尚无一种学说能全面解释内异症的发生，各学说相互补充解释不同部位内异症的发病机制。
十三、对内异症发病机制的再认识
一直以来，关于内异症的发病机制争论不辍。以郎景和为代表的课题组对内异症病因学的研究，在科学诠释、模型建立和临床循证的原则指导下逐步形成新的认识和思路。
1.内异症发病的“3A”模式
在内异症病灶的形成过程中，经血逆流种植应达到三个“必须”：（1）经输卵管逆流入盆腔的经血中必须含有子宫内膜组织；（2）内膜碎片中的腺上皮和间质细胞必须是“活的”；（3）这些细胞必须突破“三道防线”：腹水中的炎症因子、腹腔中的免疫细胞和腹膜的细胞外基质。经过相关组织病理和分子生物学研究，总结出了内异症形成“三部曲”：粘附（Attachment）、侵袭（Aggression）、血管形成（Angiogenesis），即“3A发病模式”，粘附是内异症形成的第一步，继而突破细胞外基质，血管形成是其种植后生长的必要条件，亦所谓“生根、生长、生病”的“三生”过程。“3A”程序还可明确解释及描述内异症临床病理表现，即早期的红色病变、典型黑色病变及后期白色病变。
2.内异症的类肿瘤特性
早在年，Sampson就最先描述了内异症恶变，并提出判断癌组织是否源于异位内膜组织的依据；年，Scott对其进行了补充，共同形成了现在临床上广泛接受的内异症恶变诊断标准。医院报道例开腹或腹腔镜诊断的内异症患者中有1.1%合并卵巢上皮性癌，主要为子宫内膜样癌（55%）和透明细胞癌（35%）；与国外同类文献报道的发病率相当（0.7%～1.2%），恶变的主要病理类型相同。但由于癌组织生长旺盛可能破坏原发的内异症和交接部位病灶组织，病理取材不充分或病理报告不完全都可能导致与癌瘤并发的内异症被遗漏，故实际上内异症恶变率很可能被低估了。
另一方面，人们发现卵巢癌患者中合并内异症的情况亦非少见，卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌患者中合并内异症者更高达20%～40%。由此提出子宫内膜异位症相关卵巢癌（EAOC）的概念。EAOC以子宫内膜样癌和透明细胞癌为主（70%-90%），该类卵巢癌患者通常发病年龄较轻、期别较早、预后较好。与之对应的是卵巢外内异症相关癌瘤（EOEAC），以腺癌为主，也可见肉瘤。这类病例尽管非常少见，但通常于内异症根治性手术后发病，恶变与进展均已不再依赖于子宫和雌激素，治疗极为棘手。
年，LaGrenade和Silverberg首先提出卵巢不典型内异症的概念，并提出了不典型内异症的镜下特点和病例诊断标准。卵巢内异症中，不典型内异症可高达12%～35%；而60%～80%的EAOC可合并不典型内异症。医院报告显示，不典型内异症无论从组织细胞学形态，还是基因改变的延续性方面，都呈现出更显著的恶变潜能，是典型内异症至癌变过程中的中间过渡状态，或者“癌前状态”。
由此，我们又可以认为内异症是一种类肿瘤样疾病，可以经历癌前的“不典型”过程，以至最终恶变。
3.对内异症发病机制再认识的意义
关于子宫内膜异位症发病机制，年Sampson提出经血逆流种植学说成为内异症发病的主导理论。年的魁北克国际内异症学术会议提出，内异症是遗传性疾病、炎症性疾病、免疫性疾病、出血引起的疾病、器官（子宫）依赖性疾病、激素（雌激素）依赖性疾病。年，现在更倾向于认为它是一种子宫内膜疾病、干细胞疾病、类肿瘤疾病（见图1-3）。
迄今，内异症的诊断和治疗逐渐集中到对于子宫内膜的认识和干预。利用分子生物学、基因芯片、蛋白质组学等技术发现内异症患者在位内膜中发现多种差异基因和蛋白，已开发针对在位内膜的内异症检测标志物，如Jefout等报道在位子宫内膜神经元标志物PGP9.5，其诊断内异症的敏感性和特异性均在90%以上；课题组研究发现的在位内膜差异蛋白和基因也已将用于诊断试剂盒的开发，并已获专利批准；可称得上是“源头诊断”。此外，课题组对左炔诺酮宫内缓释系统的临床观察表明，它能有效控制内异症和子宫腺肌症相关的疼痛症状，并延缓疼痛和病灶复发，可能与其抑制在位内膜增生和促进凋亡的作用有关；亦可视作“源头治疗”。与此同时，基于对“3A”发病模式认识的深入，以抗血管形成为目标的“靶向治疗”在课题组的动物模型中已得到初步肯定，相关药物临床试验亦被纳入考虑。由于对内异症类肿瘤特性的认识，内异症恶变的问题也日渐得到重视，并已针对其形成相关临床处置原则；不主张长时间的实验性药物治疗，强调腹腔镜诊断和术中常规病理组织送检的必要性和重要性，对于内异症应早诊断早治疗，重视内异症病人的术后或停药后随访，及时发现恶变征象。近来，有学者提出组织细胞迁移是子宫内膜异位病灶病理形成的前提条件。调节细胞迁移可能影响内膜组织细胞在异位的种植和存活，从而影响子宫内膜异位病灶的形成。因此，有专家致力于研究内膜组织细胞迁移的机制以预防子宫内膜异位症的形成。
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