子宫内膜异位症流行病学研究现状及进展
作者：郝敏尉楠
来源：《子宫内膜异位症诊疗新进展》
一、发病概况
由于诊断子宫内膜异位症需要行腹腔镜或开腹手术，不可能在人群中进行普查，所以，其在自然人群中的发病率较难确切统计。从已报道的妇科住院手术患者的情况估计，子宫内膜异位症发病率为7%～15%。发病高峰年龄组为25～44岁，近年来发病有年轻化趋势，可能与医生及患者对子宫内膜异位症的认识提高、腹腔镜手术的广泛开展有很大的关系。子宫内膜异位症的发病城市多于农村；知识妇女多于劳动妇女。子宫内膜异位症在腹腔镜手术时发现率为15%～53%；妇科手术时发现率为2.2%～52.9%；不孕妇女中发病率为25%～40%；原因不明性不孕妇女中发病率为70%～80%；慢性腹痛妇女中发病率为33%～52%；15～44岁急腹症患者中子宫内膜异位症患者占7.3%～9.3%，45～64岁急腹症患者中子宫内膜异位症患者占3.1%～6.9%。
子宫内膜异位症合并子宫肌瘤和子宫腺肌病的概率为42%，不孕症为16.9%～50%，卵巢巧克力囊肿为43%，宫颈狭窄为0.26%，多囊卵巢为1.03%，生殖道畸形为0.5%，高催乳素血症为0.25%～1%，溢乳症为0.5%～1%。
子宫内膜异位症恶变率为0.7%～1%。卵巢不典型子宫内膜异位症发生率为3%～6%，主要转化为子宫内膜样腺癌和透明细胞癌，其次为子宫肉瘤和中胚叶肿瘤、卵巢浆液腺癌、卵巢黏液腺癌和其它类型卵巢癌。
二、子宫内膜异位症发病的高危因素
目前认为内异症发病的危险因素有年龄、月经紊乱、痛经、孕产史、生活习惯、生殖道梗阻、内分泌紊乱等，还有学者认为有人工流产、免疫、遗传、环境因素、社会经济状况等。
1.年龄多发于生育年龄，在此范围内各年龄组之间的发病率相近。表1-1为组织学和外科确诊的不同年龄组的例内异症患者，其发病率在3.1～21.5%，其中，大多数发生在25～44岁之间，发病率为76.1%。近年随着研究的进展，人们认识到内异症可以发生在青少年，甚至于青春前期的儿童。有在初潮后1个月和5个月即诊断内异症的报道。Marc等报道了1例8岁初潮前的患者。
2.月经一般认为经血逆流是子宫内膜异位症发病的主要原因，从理论上讲，增加经血逆流的机会的事件可促进内异症发生。病例-对照研究调查子宫内膜异位症患者例(异位症组)和非子宫内膜异位症例(对照组)，进行多因素分析发现，月经过多与内异症发病有密切关系。此外，初潮年龄与发病危险呈负相关，初潮年龄小，经血返流早，内膜种植机会多；月经周期短、行经频率快，内膜返流机会相对增多；月经持续时间长，血量多，发生内异症机会也相应增加。
3.痛经痛经与内异症有明显关系，但一般解释为其症状。医院分析例子宫内膜异位症患者，77.3%有痛经。Cramer等统计，轻度痛经者发生内异症的相对危险度（RR）为1.7，中度痛经者为3.4，重度痛经者为6.7（P＜0.）。痛经与子宫内膜异位症的因果关系尚有争论，可能痛经者的经血和脱落的子宫内膜中含有高浓度前列腺素，具有强烈的收缩子宫平滑肌的作用。这一作用可以促使经血倒流，促进内膜细胞种植。尤其是发生于内异症之前的痛经，经期宫缩加强，增加了经血逆流的机会，关于原发性痛经与内异症的关系有待于进一步研究。
4.孕产史妊娠期间，月经停止来潮，无经血逆流，同时在大量孕激素作用下，异位内膜发生坏死萎缩，故妊娠可视为内异症的保护因素，足月分娩1次可使发病相对危险度下降为0.34；2次或2次以上者可降至0.08，而不孕是内异症的危险因素。Makhlouf等采用病例对照研究报道，内异症患者的平均孕产次均明显低于对照组。NezhatCR等总结了不孕妇女与有生育能力妇女内异症的发病率分别为21%～47%及1%～5%。
5.生活习惯有研究报道妇女经常着紧身衣发生内异症的危险性明显增加，约为无此生活习惯妇女的2.78倍。经期妇女免疫力下降，经期骑自行车有助于经血逆流，也是内异症的易患因素。此外，酗酒可使内异症的发病危险性增高50%。可能与喝酒可使月经量增多，并引起痛经有关。每天摄入咖啡因超过30mg，内异症的发病率也会增加。因为咖啡因可改变输卵管的功能和收缩，也可能使体内雌激素增高。研究发现吸烟与内异症无关，但亦有报道吸烟可降低内异症的发病率，需进一步研究。
6.子宫异常患生殖道梗阻、子宫肌瘤或子宫腺肌病妇女，内异症的发病率增高。按照人的生理结构，正常子宫应是前倾前屈的，便于经血流出，如若子宫后倾后屈，则会阻碍经血的正常排除，经血逆流入腹腔内，引发子宫内膜异位症。
7.口服避孕药口服避孕药对内异症发病的影响，尚无定论。一项大规模队列研究发现目前或近期应用口服避孕药者与未应用者相比，发生内异症的危险较低，但停用时间较长者（如2～4年以上）危险较高。这主要是由于口服避孕药使月经规律，而长期使用能使子宫内膜变薄，月经减少，减少了经血逆流的机会。但是Connor认为，口服避孕药并不能预防内异症，而且动物实验发现，口服避孕药可导致异位灶的持续存在。
8.妇科手术史和内异症 很多学者认为，妇科手术史尤其是人工流产术是目前内异症发生率增多的主要原因之一。手术时宫内压力升高可把一些蜕膜组织挤进输卵管，进而流入腹腔，理论上讲，会增加子宫内膜腹腔种植的机会。郑建华等报道例内异症中，既往有手术史者占84.75%，比廉玉茹报道的71.4%还高，后者病例组中有人工流产手术史占56.5%。但也有流行病学调查结果得不出这一结论。分析原因可能是：（1）妇女人群中人工流产率过高，而一般的流行病学调查病例数不够大，人工流产对子宫内膜异位症发病的影响不易检测出来；（2）经血逆流每个月可能都在发生，而做人工流产可能一年甚至几年才一次，暴露频率过低，致病作用相对较弱；（3）蜕膜细胞的种植能力低于非妊娠期子宫内膜。
综述国外文献后发现，多数报道认为放置IUD可增加内异症的发病或无影响，但也有少数报道认为可减少内异症发病。因此放置IUD和异位症发病的关系，还有待于进一步研究。双侧输卵管结扎术后，可以阻断经血逆流，从而阻断子宫内膜异位症。
9.免疫功能异常随着分子生物学及免疫学技术的发展，大量研究表明免疫机制在异位子宫内膜的种植、定位、粘附及生长、生殖过程均起重要作用，可以认为内异症是一种自身免疫性疾病，有报道子宫内膜异位症患者发生系统性红斑狼疮或其他自身免疫疾病为无子宫内膜异位症患者的2倍。自身免疫性疾病、变态反应性疾病、阑尾或扁桃腺（机体的免疫器官）切除后发生内异症的危险性增加，这与患者免疫功能低下，T细胞减少，不能发挥细胞毒性作用，抵抗内膜的侵犯和阻止其种植和发展有关。
10.遗传因素内异症曾被认为是一种常见于白种妇女上层社会的“文明病”。亦有报道该病在黑人发病率最低，而黄种人最高。近年发现此病的发生率似乎是无种族差异。年Simpson等观察到，例内异症患者的一级亲属中，内异症的发病率为6.9%。英国的一项调查发现，个家庭中有例手术确诊为内异症的妇女。病例对照研究显示，直系亲属中有内异症的妇女，其发病的可能性较对照组明显增加，而且，EMs家族史阳性的患者发病年龄较轻，病情亦较重，提示此病与遗传因素有关。近年来，人们试图通过分子流行病学调查，寻找出和子宫内膜异位症发病有关的基因，至今尚无明确结论。此外，研究表明，内异症和卵巢肿瘤发病基因有一些是相同的，甚至认为卵巢透明细胞癌及子宫内膜样癌就是内异症病灶癌变的结果。
11.环境因素二噁英(dioxin)是一种化学工业制剂，在垃圾燃烧后的灰迹中含量很高，其在人体内的半衰期很长，可长期滞留，储存于脂质及细胞内，并缓慢释放入血，达到一定浓度后即出现致畸、致癌作用，降低机体免疫功能。二噁英是环境因素中最重要的一种。通过对恒河猴及鼠的致病实验发现，二恶英可以促进内异灶种植，而且致病强度与投入二恶英的量成正比。流行病学资料表明，二恶英污染可能与内异症发病有关。
12.社会经济地位社会经济地位包括学历与发病危险呈正相关，原因可能是社会阶层高的人对疼痛比较敏感，求医比较及时，发现较多。
13.既往史（生殖道梗阻、乳腺增生、自身免疫性疾病）从理论上说，生殖道梗阻引起子宫内膜异位症是比较肯定的，但在临床上并不是一个常见原因。医院研究发现因生殖道梗阻造成子宫内膜异位症者占总例数的7.3%，这与经血逆流在妇女中存在比较普遍，但并不是每名妇女都发生子宫内膜异位症的原因一致。
乳腺增生者发生子宫内膜异位症的危险增加，可能与患者机体雌激素水平升高有关，Cramer等认为机体内源性雌激素水平升高与内异症的发生有关。
三、子宫内膜异位症的遗传流行病学
1.家庭聚焦和染色体变异子宫内膜异位症具有家族性聚集倾向，自20世纪80年代腹腔镜广泛应用后，专家开始对子宫内膜异位症进行系统的遗传家系研究。通过大规模的家系分析及比较子宫内膜异位症发病率在单卵双生姐妹、双卵双生姐妹及非双生姐妹间的差异发现，子宫内膜一级亲属发病率为3%～6%，单卵双生姐妹同患率显著性高于双卵双生姐妹及非双生姐妹，有一级亲属发病史的患者发病年龄提早、重症比例高，提示该疾患受许多基因位点的多组基因控制，是易受环境等其他因素影响的多基因遗传病。
有关子宫内膜异位症的遗传学研究正在不断的扩展，其发生和发展涉及遗传基因的变异、缺陷、调控异常或突变的证据不断积累。异位内膜组织中染色体异常表现有：16号染色体单倍体发生频率增高，单倍体核呈明显的克隆扩增，11号染色体3倍体、17号染色体非整倍体等改变。孕激素受体基因位于6号染色体，肿瘤抑制基因和致癌基因位于11、16、17号染色体，而子宫内膜异位症又具有细胞局部浸润和远处播散的类肿瘤特性，因此推测染色体的异常导致了这些基因的表达异常，可能与子宫内膜异位症发生、发展有关。
2.肿瘤相关基因
（1）c-myc、c-erbB(包括c-erbB-1、c-erbB-2)、c-fms、ras等表达水平增高这些均为癌基因，对细胞增殖有重要作用。
（2）nm23、PTEN表达异常两者均为抑癌基因，后者位于染色体10q23上，它是酪氨酸磷酸化酶，在简单信号传导中起作用。
（3）谷胱甘肽转移酶M1、T1（GSTM1，GSTT1）等位基因缺失存在于86%的子宫内膜异位症患者，而对照组仅45.8%（P＜0.），它使细胞解毒作用丧失，宿主基因损伤增加，包括P53基因等，导致突变蛋白的持续表达。
（4）mucin基因（MUC）MUC是年发现的，至今已发现了9种（MUC1～9），每种作用差异很大。有研究提示，mucin基因可能成为癌或癌前病变的标记物。MUC3和MUC4是子宫内膜异位症内膜主要表达的mucin基因，月经周期中各期表达无差异。但在异位内膜有治疗的陈旧病变中表达最高，其中MUC4表达很不均匀；轻微病变中MUC3表达较弱或测不到；在陈旧性病变则表达明显。Mucin基因的表达，可能成为子宫内膜异位症的标记物。
（5）SPOCK2又称睾素2，属于富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白/骨连接素家族，由高度保守的细胞外钙结合硫酸蛋白聚糖组成。SPOCK广泛表达于各种组织，在脑组织中最为丰富。近来有研究发现卵巢内异症恶变组织中SPOCK2基因甲基化发生率及蛋白表达缺失率显著高于癌旁异位内膜，提示SPOCK2基因甲基化所导致的蛋白表达缺失可能是导致卵巢内异症恶变发生的重要靶点。
3.细胞凋亡基因
（1）bcl-2/bax平衡失调bcl-2首先发现在B细胞相关的恶性肿瘤中，位于第14和第18号染色体的转位点处[t（14；18）（q32；q21）],bax为一种与bcl-2同源的的相关蛋白，能对抗后者的生物学活性，位于人类第19号染色体q13.3～q13.4上，其主要作用是加速细胞死亡，并与bcl-2一起调节细胞凋亡。bcl-2/bax二聚体能预测细胞对凋亡的敏感性，bcl-2过多将阻止bax之间形成同型二聚体，bax相对减少，使细胞免遭淘汰；反之，则促进细胞凋亡。McLaren等发现异位内膜中含大量bcl-2(+)，bax(-)组织巨噬细胞；其腹腔液巨噬细胞bcl-2(+)比未患此病者明显增高，bax(+)的巨噬细胞则明显下降，提示巨噬细胞凋亡易感性下降，从而巨噬细胞数目增多，分泌大量生长因子和血管生长因子，而导致子宫内膜异位症发生。
（2）SA6SA6是S蛋白家族的一员，其活性形式为同源二聚体，是一种小分子钙结合蛋白，在多种肿瘤中广泛存在，参与了多种细胞过程，如:细胞内物质代谢、细胞周期、细胞支架的重建及细胞的增殖与凋亡调节等。SA6主要存在于细胞质、细胞膜和核被膜上，并通过多种途径促进组织细胞凋亡：①SA6可以提高P53蛋白的转录活性，后者能够直接子啊细胞质中诱导凋亡相关蛋白以促进细胞凋亡，或者与其靶蛋白Fas、Apaf-l等结合从而诱导线粒体途径的细胞凋亡。②SA6能够通过增强Caspase-3启动子的活性对Caspase-3的转录进行调节，Caspase-3作为凋亡途径中的饿关键酶在细胞凋亡的信号传导中起到级联放大作用，最终导致细胞凋亡。③SA6还能够通过活化JNK细胞凋亡途径而触发细胞凋亡。研究显示SA6在子宫内膜异位症患者在位、异位子宫内膜及正常妇女内膜组织中均有阳性表达，且与AI呈正相关（P＜0.01），提示SA6可能通过某种途径参与了子宫内膜组织细胞凋亡的调节。
4.性激素受体基因
（1）CYP19芳香化酶P是CYP19基因编码的产物，是细胞色素P产物中唯一由单基因编码的酶。芳香化酶P是雌激素生物合成的关键酶，在人体多种组织和细胞中均有表达，其作用是使C19的雄激素向C18的雌激素转化。对育龄妇女，卵巢是最重要的雌激素合成部位。长期以来，内异症被认为是雌激素依赖性疾病，近年来研究发现，正常子宫内膜和基层不表达芳香化酶，而在盆腔异位子宫内膜中却高度表达，表明除内分泌机制外，雌激素在异位子宫内膜生长中起自分泌作用。同时子宫内膜异位症患者宫腔内膜也表达芳香化酶mRNA，其水平较盆腔异位子宫内膜为低，但正常妇女宫腔内膜未检测出芳香化酶的表达。这种差异可能是内异症妇女自身遗传缺陷的一种表达。
CYP19定位于15q21.2，全长约kb，由10个外显子和9个内含子组成。外显子Ⅰ为调控区域，外显子Ⅱ-X为编码区，长约30kb，并且在不同的组织可以有不同的转录起始点，调节不同组织芳香化酶P蛋白的表达。异位子宫内膜局部雌激素的产生主要与CYP19基因启动子Ⅱ激活有关，目前已知的CYP19基因多态性的位点包括以下几个：intron4变化形式主要包括TCT的插入或缺失，以及[TTTA]n的重复序列；intron5变化形式主要包括TTC的缺失；intron6变化形式主要是G→T的替换；exon7的变化形式主要是C→T的替换；exon10的变化形式主要是C→T的替换。
近来又学者提出使用芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜异位症。该药物通过抑制卵巢和卵巢外组织芳香化酶的活性，降低血清和局部病灶雌激素的浓度，也可以降低异位病灶局部芳香化酶的表达，从而抑制或阻断雌激素合成的正反馈机制，达到治疗的目的。
（2）雌、孕激素受体异位内膜的生长和维持也依赖于周期性卵巢激素的刺激，且同样需通过雌激素受体（ER）和孕激素受体(PR)发挥作用。但异位内膜的ER和PR浓度都明显低于在位内膜，而且异位内膜的ER和PR在月经周期中的变化不同于在位内膜，缺乏周期性变化。在位内膜的ER增生期较分泌期高，而异位内膜正好相反，异位内膜的PR浓度在增生期虽然低于在位内膜，但到分泌期却会上升至与后者相同的水平。一些研究还进一步表明，异位内膜中ER和PR含量的减少，主要表现在腺体，而间质则无明显差别。上述结果提示，异位内膜对激素调节的反应不如在位内膜好，异位内膜较低的ER及PR浓度在一定程度上可能是异位内膜对激素治疗反应较差的原因。
异位内膜发育差可能与异位内膜常有纤维包裹，血液供应差等因素有关。也有学者提出腹腔液中雌、孕激素水平随月经周期的变化而变化，在增生期与血液中相仿或稍高，排卵后雌激素水平较血液中高10倍，孕激素水平高31.6倍。雌激素不仅对ER有正向调节，还促使子宫内膜生长，孕激素对激素受体有降调节作用，对子宫内膜生长也有抑制作用。腹腔液中，孕激素水平的增高大大的高于雌激素水平的增高，这样使得内膜的生长受抑制，也使得ER、PR合成下降，而受体的下降又进一步使得高浓度的雌激素和孕激素不能发挥生物学效应，同样使内膜发育落后。
5.其他生长及代谢相关基因
（1）AhR-G/AAhR基因第位点位于AhR的反式活动区域，此位点的变异（G→A）导致第位的精氨酸被赖氨酸取代，故推测此位点的变异可能会影响受AhR调控的下游基因的表达，进而影响二噁英代谢以致内异症的发生。然而Tsuchiya曾报道单个AhR-G/A位点多态性与内异症的发生并无明显相关性。
（2）GSTP1基因属谷胱甘肽硫转移酶基因家族，作为AhR通路中的靶基因，与二噁英在人体内的代谢有关。目前的研究认为，GSTP1基因位于染色体11q13，其第5、6外显子存在多态性，尤其第5外显子发生A→G的替换（GSTP-A/G），可导致合成的第位氨基酸由原来的异亮氨酸变为缬氨酸，而异亮氨酸是该酶疏水底物结合位点的8个氨基酸之一，鉴于其他7个氨基酸均相当保守，因而该位点的变异会引起酶对底物亲和力和代谢活性的改变。
（3）HOXA10该基因是胚胎着床和子宫内膜蜕膜化必不可少的基因，在整个月经周期均有表达。增生期、分泌早期表达水平较低，腺体与间质中的表达水平无明显差异。分泌中期至晚期呈高表达，且间质高于腺体。已有研究证实它对子宫内膜的增殖、分化以及子宫内膜容受性的建立发挥着重要作用，可能参与了内异症的发病并导致内异症患者不孕。
研究发现内异症患者的在位及异位内膜组织中HOXA10mRNA及蛋白表达水平均明显降低，提示HOXA10基因在内异症的发病中可能起重要作用。
四、子宫内膜异位症与环境因素
1．二噁英(dioxin)及其类似物DLC此物是一种化学工业制剂，在垃圾燃烧后的灰迹中含量很高，是子宫内膜异位症的一种致病因子。通过对恒河猴及鼠的致病实验发现，二噁英可以促进内异灶种植，而且致病强度与投入二噁英的量成正比。人类除了偶尔通过职业接触或事故接触这些物质外，主要通过饮食接触它们，二噁英在人体内的半衰期很长，可长期滞留，储存于脂质及细胞内，并缓慢释放入血，达到一定浓度后即出现致畸、致癌作用，降低机体免疫功能，还破坏女性生殖系统，明显降低。二噁英是环境因素中最重要的一种。流行病学资料表明，二噁英污染可能与内异症发病有关。
2．电离辐射年Eisenfeld和Wagenen首次报道13只猴接受～伦琴X线照射后，有8只发生了子宫内膜异位症。此后许多学者作了类似报道，其发病率为改变宿主的免疫反应，促进异位子宫内膜的种植和生长。但关于人类接受放射线和发生子宫内膜异位症的关系需进一步研究。
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