不同孕激素预防子宫内膜息肉术后复发的临床
作者：梁海燕，于欢，韩素慧
目的：观察口服孕激素和宫腔内放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS，商品名曼月乐）对预防子宫内膜息肉术后复发的临床疗效。
方法：系统回顾对比研究73例子宫内膜息肉宫腔镜电切术后使用孕激素预防复发的患者，包括周期口服地屈孕酮片的对照组（40例）和宫内放置LNG-IUS的试验组（33例）。比较2组月经量、子宫内膜厚度改变、复发和不良反应情况。
结果：2组患者治疗后月经量较术前均明显减少，子宫内膜明显变薄，试验组效果更显著（P=0.）。随访6个月时试验组点滴出血发生率高于对照组（P=0.），12个月时2组间差异无统计学意义（P=0.）。对照组的不良反应发生率高于试验组。对照组有2例复发，试验组无复发。
结论：孕激素治疗对预防子宫内膜息肉术后复发有效，LNG-IUS预防子宫内膜息肉术后复发使用方便、见效快，不良反应少。
子宫内膜肿瘤；息肉；宫腔镜检查；宫内避孕器；左炔诺孕酮；复发
子宫内膜息肉（endometrialpolyp，EMP）是子宫内膜腺体、间质过度增生产生的凸出于子宫内膜的肉质瘤体，多发生于40～50岁妇女，围绝经期出血的妇女EMP的诊断率高达24%。宫腔镜检查和电切是目前首选的诊断治疗方法，但EMP复发率高，分析其主要原因是手术切除仅达到疾病治标的作用，长期无孕激素对抗、高雌激素水平的高危人群EMP容易复发。高危人群口服孕激素减少EMP的复发广泛用于临床，左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS，商品名曼月乐）可能提供了一种更可取的给药方式。本研究通过回顾近3医院（本院）妇产科使用口服孕激素和LNG-IUS预防EMP复发患者的临床资料，初步总结LNG-IUS预防EMP复发的效果。
1资料与方法
1.1研究对象系统性回顾本院妇产科年10月—年5月使用孕激素预防EMP复发的高危人群，所有患者均经宫腔镜电切术后病理证实为EMP，总计73例，其中LNG-IUS治疗者33例（试验组），周期性口服孕激素治疗者40例（对照组）。排除标准：肝功能异常或肝脏肿瘤不适合使用孕激素者，近2年内有生育要求者，对孕激素成分过敏者，宫颈刮片结果异常者，孕激素依赖性肿瘤者和生殖系统炎症不适宜使用宫内节育器者,合并子宫肌瘤、子宫腺肌病等其他器质性病变者。2组患者年龄和各种高危因素情况差异均无统计学意义，见表1。
1.2研究方法月经量用月经失血图（PBAC）计算获得[1]。试验组：在宫腔镜术后4～7d放置LNG-IUS，超声检测宫内位置正常；对照组：口服地屈孕酮片10mg/d，每周期连续10d，连续使用12个周期。术后第1，3，6，12和18个月随访；观察指标包括临床病史采集（月经模式、月经量和出血状态等）；阴道超声检查包括子宫内膜厚度（周期24～27d测量），有无占位性病变。对超声提示复发的患者和12个月后仍有异常阴道出血或超声提示内膜回声不均者再行宫腔镜探查和内膜活检术。
1.3统计学方法使用SPSS16.0软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用重复测量方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果所有患者均按时随访，随访期限1～3年，平均（19.0±4.2）个月。对照组有4例在服药6～9周放弃治疗，但仍坚持随访。
2.1月经量变化试验组和对照组术前月经量差异无统计学意义（P=0.），试验组在术后1，6和12个月的月经量均少于对照组（P分别为0.、0.和0.）。无论是试验组还是对照组，各时间点间月经量差异均有统计学意义（均P=0.）。对照组和实验组组内各时间点比较，除术后12个月与术后6个月差异无统计学意义外（P分别为0.05和0.09），其余各时间点两两比较差异均有统计学意义（P=0.），见表2。
2.2出血模式治疗后12个月仍有异常阴道出血者试验组2例，对照组3例。宫腔镜探查均未发现息肉。取子宫内膜活检病理提示：试验组子宫内膜腺体萎缩，部分间质有假蜕膜样反应；对照组未见异常。
2.3子宫内膜厚度试验组和对照组术前子宫内膜厚度差异无统计学意义（P=0.），术后6个月与术后12个月试验组子宫内膜厚度均薄于对照组（均P=0.）。2组术后的子宫内膜厚度均较术前显著变薄（P=0.），对照组术后6个月与术后12个月的子宫内膜厚度差异无统计学意义（P=0.）。试验组术后6个月与术后12个月的子宫内膜厚度差异有统计学意义（P=0.），见表3。
2.4复发情况试验组无一例复发；对照组2例复发，对照组复发率为5.0％（2/40），总体复发率为2.7%。1例是39岁的肥胖患者（BMI为37.5kg/m2），在口服孕激素第6个周期复查时，阴道超声提示宫腔内异常回声，再行宫腔镜探查，见单发的直径5mm宽蒂息肉样赘生物，同时行电切术，术后病理证实为EMP，术后继续给予周期口服孕激素6个月后停药，定期随访至今已15个月未复发。另1例是43岁患者，停用口服孕激素后12个月复查超声发现子宫内膜不均匀增厚，最厚处达2.2cm，再次行宫腔镜探查，发现宫腔内有2个宽蒂息肉样赘生物，直径分别为4mm和6mm，行电切术，术后病理证实为EMP。
2.5不良反应6个月随访时，试验组发生点滴阴道出血者22例，占66.7%（22/33）；对照组5例，占12.5%（5/40），试验组高于对照组（χ2=22.，P=0.）。12个月随访时，试验组发生点滴阴道出血者2例，占6.1%（2/33）；对照组3例，占7.5%（3/40），2组差异无统计学意义（χ2=0.，P=0.）。这5例患者均再次行宫腔镜探查，同时行子宫内膜活检，结果未见异常。试验组未出现头晕、恶心等不良反应者，对照组有7例出现头晕、恶心等不良反应，占17.5%（7/40），试验组不良反应率低于对照组（P=0.）。
3讨论EMP病因不明确，有学者认为此良性瘤体是基质细胞单克隆瘤样增生和非瘤样腺体。目前研究证实，EMP与无孕激素对抗的雌激素刺激子宫内膜增生、服用他莫昔芬、长期慢性炎症和子宫内膜异位症有关[1]。也有学者认为，EMP形成与细胞遗传学有关，最常见的是染色体6pHMGIC基因突变[2]。雌激素促进有丝分裂，高雌激素水平促进子宫内膜增殖，孕激素对这种增殖有对抗作用，诱导子宫内膜发生分泌期改变。高雌激素状态或低孕激素均可导致子宫内膜过度增殖、EMP的发生和复发，临床上常见的有无排卵型功血、PCOS以及未添加孕激素对抗的雌激素替代疗法等。外源性有雌激素活性的药物（如他莫昔芬）也可能增加EMP的发病率。由于外周脂肪组织可使雄激素转化为雌激素，肥胖妇女内源性雌激素水平较高，所以BMI＞30kg/m2的妇女EMP的发病率较BMI正常妇女明显升高。EMP仅极少数能够自然消退，大多数持续存在，约0.5%的EMP可能恶变，宫腔镜下子宫内膜电切已经是公认的治疗EMP最有效的方法，但是EMP的复发率高一直困扰着临床医生，EMP术后复发率从3.7%～27.59%报道不一[3-4]。
多个研究证实，LNG-IUS可降低长期口服他莫昔芬患者的EMP复发率[5]。本研究对于EMP复发高危人群术后给予长期使用孕激素，总体复发率为2.7%，明显低于术后未用孕激素治疗所报道的复发率，证实术后对EMP高危人群长期给予孕激素预防复发有效。孕激素有多种剂型，包括口服制剂、宫内缓释剂、皮下埋植剂和静脉注射制剂等，其是调节女性生殖系统最重要的激素之一。孕激素作用于下丘脑、卵巢、子宫和乳腺等多个靶器官，调节排卵、子宫内膜分化以及宫颈黏液分泌等。周期性口服孕激素可以抑制子宫内膜增生，促进子宫内膜转化，是具有高危因素的EMP患者预防复发的常用方法[6]。
本研究证实，使用LNG-IUS和周期口服地屈孕酮在预防EMP复发上的疗效相当，虽然研究结果中使用LNG-IUS组的复发率低于地屈孕酮组，但因病例数和随访时间有限差异并未见统计学意义。在预防EMP复发上，LNG-IUS是否优于口服孕激素组仍需更长期大样本研究进一步验证。LNG-IUS提供了一种孕激素给药的新型途径，其使用方便、局部释放药物，在临床上有更好的依从性并减少口服孕激素的部分不良反应。LNG是10去甲睾酮的衍生物，LNG-IUS在宫腔内每天释放左炔诺孕酮20μg，作用于子宫内膜，使内膜萎缩无活性并增加宫颈黏液的黏稠度，最初用于避孕，最近已广泛用于治疗月经过多等子宫内膜相关的病变[7]。这种局部缓释的孕激素使用方便，增加需长期使用孕激素患者的依从性；同时在靶器官子宫内膜有较高浓度，而血药浓度极低，浓度比值近8，在达到良好的抑制子宫内膜增生作用同时，最大限度地降低了药物引起的不良反应。使用LNG-IUS第1，6，12个月后，月经量分别减少约57%、77%和78%，这与Andersson等[8]的报道相似，其减少月经量的作用可以与子宫切除术相媲美；而口服孕激素组第1，6，12个月后月经量分别减少约44%、56%和57%。同时超声监测2组子宫内膜厚度的改变，发现内膜厚度改变与月经量改变相符。这提示LNG-IUS与对照组相比具有更强的抑制子宫内膜增生的作用。
但无论是LNG-IUS组或口服地屈孕酮组，术后6个月和12个月的月经量减少差异无统计学意义，说明这2种孕激素对子宫内膜的抑制作用在连续治疗6个月时达到了稳定状态，不再随着时间的延长而增加。与对照组相比，LNG-IUS降低了患者口服孕激素带来的恶心头晕等不良反应。虽然发生异常阴道出血较多，经过细致的咨询和解释所有患者均坚持使用，对所使用LNG-IUS满意，术后12个月时点滴出血的症状基本缓解。12个月后试验组和对照组均有少量异常出血的患者，但宫腔镜检查和病理检查证实异常阴道出血并不意味着病变进展或EMP复发。
因此，EMP电切术后长期使用孕激素可以预防其复发，口服地屈孕酮和LNG-IUS预防EMP复发的疗效相当。但因为LNG-IUS是孕激素在宫腔内长期局部释放，使用更方便；且因局部血药浓度高，对子宫内膜有更强的抑制作用并减少了全身用药导致的不良反应。
参考文献
[1]HighamJM，O’BrienPM，ShawRW.Assessmentofmenstrualbloodlossusingapictorialchart[J].BrJObstetGynaecol，,97（8）：-.[2]DalCinP，WanschuraS，KazmierczakB，etal．AmplificationandexpressionoftheHMGICgeneinabenignendometrialpolyp[J]．GenesChromosomesCancer，，22（2）：95-99.[3]SalimS，WonH，Nesbitt-HawesE，etal.Diagnosisandmanage－mentofendometrialpolyps：acriticalreviewoftheliterature[J]．JMinimInvasiveGynecol，，18（5）：-.[4]李静.左炔诺孕酮宫内缓释系统预防子宫内膜息肉复发的临床疗效[J]．中国妇幼保健，，27（17）：-.[5]ChanSS，TamWH，YeoW，etal.Arandomisedcontrolledtrialofprophylacticlevonorgestrelintrauterinesystemintamoxifentreatedwomen[J].BJOG，，（12）：-.[6]AmericanAssociationofGynecologicLaparoscopists.AAGLpracticereport：practiceguidelinesforthediagnosisandmanagementofendometrialpolyps[J].JMinimInvasiveGynecol，，19（1）：3-10.[7]HenriquezDD，vanDongenH，WolterbeekR，etal.Polypectomyinpremenopausalwomenwithabnormaluterinebleeding：effectivenessofhysteroscopicremoval[J].JMinimInvasiveGynecol，，14（1）：59-63.[8]AnderssonJK，RyboG.Levonorgestrel-releasingintrauterinedeviceinthetreatmentofmenorrhagia[J].BrJObstetGynaecol，，97（8）：-.（收稿日期：-05-14）[本文编辑王昕]
（来源：国际生殖健康/计划生育杂志2年1月第33卷第1期）
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