促性腺激素释放激素激动剂在子宫内膜异位症
作者：郎景和、冷金花、王泽华、卢美松、华克勤、狄文、李华军、杨清、周应芳、张震宇、张信美、张国楠、张蔚、段华、姚书忠、郝敏、梁志清、崔满华、戴毅
选自：中华妇产科杂志年2月第52卷第2期第77-81页
子宫内膜异位症（内异症）和子宫平滑肌瘤是生育年龄妇女的常见病。随着对这两种疾病的不断认识，卫生经济学以及人性化、个体化治疗日益受重视，各国的诊治指南都在不断更新。但是在内异症和子宫平滑肌瘤药物和手术治疗中仍然有大量的观点缺乏共识。以近5年关于促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasinghormoneagonist，GnRH-a）在上述两种疾病中应用的地区性规范指南和发表的研究结果为基础，综合《子宫内膜异位症的诊治指南》[1]和国内相关领域的专家讨论，形成了本“促性腺激素释放激素激动剂在内异症和子宫平滑肌瘤治疗中的应用专家意见”。
一、GnRH-a的作用机制促性腺激素释放激素（GnRH）是下丘脑分泌的10肽激素，对生殖调控具有重要意义；GnRH通过垂体门脉系统，以脉冲式释放的形式刺激垂体前叶细胞合成FSH和LH。GnRH-a是改变了GnRH第6位和第10位的氨基酸，其活性为天然GnRH的50～倍。GnRH-a首次给药初期具有短暂刺激垂体细胞释放LH和FSH的反跳作用，即“点火效应（flareup）”，使卵巢甾体激素短暂增加。GnRH-a持续作用10～15d后，垂体中的GnRH受体被占满和耗尽，对GnRH-a不再敏感，即垂体GnRH受体脱敏，产生降调节作用，FSH和LH大幅下降，导致卵巢甾体激素生成减少近似于绝经期或手术去势水平。因此，GnRH-a长期使用可治疗或缓解多种性激素依赖性妇科疾病。目前，临床应用最多的妇科良性疾病是内异症和子宫平滑肌瘤。GnRH-a在生殖医学中的应用不在本意见的范围内。
GnRH-a的种类：最早上市的GnRH-a商品是亮丙瑞林。年在美国上市后临床应用近30年。此后同类产品有戈舍瑞林、曲普瑞林。目前，GnRH-a类药物不仅种类多样，剂型也有多种，包括粉针剂、双腔预充式、皮下埋植剂等。因此，在选用不同GnRH-a时应考虑给药途径、保存条件及患者的接受程度。
二、GnRH-a治疗的副作用及反向添加、联合调节
GnRH-a的主要副作用为低雌激素引起的围绝经期症状及骨质疏松症状。GnRH-a使机体处于低雌激素状态，导致出现围绝经期症状，如：潮热、阴道干燥、性欲缺乏、情绪不稳定、睡眠障碍等[1-4]。长期应用会导致骨密度下降；应用6个月以上，因为雌激素水平低，可致平均骨质丢失达4%～6%[1-4]。反向添加被推荐用于长期使用GnRH-a时，以维持GnRH-a的疗效，并降低其潜在的副作用[1,4]。联合调节则用于在不改变雌激素水平的前提下，有效改善绝经相关症状[1]。
1.GnRH-a治疗的反向添加：反向添加的理论基础是“雌激素窗口剂量理论”，不同组织对雌激素的敏感性不一样；其是将体内雌激素的水平维持在不刺激异位内膜生长而又不引起围绝经期症状及骨质丢失的范围（雌二醇水平在～pmol/L之间），则既不影响GnRH-a的治疗效果，又可减轻副作用。加拿大的指南[5]和一些研究都推荐GnRH-a治疗开始后立即给予反向添加；美国妇产科医师协会（ACOG）指南[6]则认为“可以立即”开始反向添加，但并没有推荐。我国最新修订的《子宫内膜异位症的诊治指南》[1]中认为，何时开始反向添加尚无定论；应用反向添加可以延长GnRH-a的使用时间；反向添加治疗剂量应个体化，有条件者应监测雌激素水平[1]。《子宫内膜异位症的诊治指南》[1]推荐3种反向添加方案：（1）雌孕激素方案；（2）单用孕激素方案；（3）连续应用替勃龙方案；具体应用详见《子宫内膜异位症的诊治指南》[1]。
2.GnRH-a治疗的联合调节：反向添加治疗虽然可以有效缓解围绝经期症状，但用药期间需要监测雌激素水平，并可能引起出血，患者的依从性较低。因此，不影响GnRH-a治疗期间的雌激素水平，又能改善围绝经期症状的联合调节逐渐成为GnRH-a副作用管理的又一途径。
黑升麻可通过受体介导或受体调控（如5-羟色胺、γ-氨基丁酸和多巴胺受体）作用于中枢神经系统，有稳定体温中枢及情绪中枢，缓解围绝经期症状的作用而用于联合调节。我国年最新的《子宫内膜异位症的诊治指南》[1]也提出了“联合调节”用于缓解GnRH-a的副作用。
三、GnRH-a在内异症治疗中的应用
内异症是生育年龄妇女的多发病、常见病。内异症病变广泛、形态多样、极具侵袭性和复发性，具有性激素依赖的特点。内异症的治疗目的：减灭和消除病灶，减轻和消除疼痛，改善和促进生育，减少和避免复发。手术可以明确诊断，切除病灶，恢复解剖，有效缓解疼痛症状，改善生育环境。但保守性手术后存在较高的复发率，文献报道，术后5年复发率达40%～50%[7]，复发后的再次手术不仅治疗效果较首次手术差，而且手术并发症的发生率也明显升高。手术后的药物治疗和长期管理是减少复发的关键。
复方口服避孕药是内异症相关疼痛治疗的一线药物。如果复方口服避孕药或孕激素对疼痛疗效不佳，二线治疗的选择是达那唑或GnRH-a。由于达那唑的副作用问题，患者不容易依从，在很多国家已不推荐。GnRH-a目前已经成为首选的内异症相关疼痛的二线治疗方案，而且GnRH-a还能有效减少内异症的术后复发率并改善生育结局。因此，GnRH-a已经成为内异症药物治疗的“金标准”。
1.GnRH-a在内异症中的用法：
我国年《子宫内膜异位症的诊治指南》中指出，GnRH-a用法：依不同的制剂有皮下注射或肌内注射，每28天1次，共用3～6个月[1]。需要指出的是大多数国家的指南中，GnRH-a（用或不用反向添加）治疗期限可以是6个月，也可以是更长时间[2]。
2.GnRH-a在缓解内异症相关疼痛中的作用：
荟萃分析提出，GnRH-a和达那唑治疗6个月后、治疗1年后各疼痛组的疗效均无差异[8]；另一荟萃分析显示，治疗6个月后GnRH-a的疗效优于达那唑（OR=2.，95%CI为1.～3.）[9]。但由于副作用，达那唑只能低剂量使用并且在许多国家已被停用[3]。尽管有1项比较6个月使用口服避孕药与GnRH-a疗效的随机对照研究（RCT）得出了在缓解内异症症状方面疗效相似的结论，但仍然没有充足的证据来评价口服避孕药与GnRH-a、达那唑的疗效[8]。同样，年的欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)指南[2]中仍然强调：目前，口服避孕药、孕激素、孕激素拮抗剂、GnRH-a、GnRH拮抗剂及芳香酶抑制剂均在临床中用于治疗内异症相关疼痛，但没有足够证据显示某种药物治疗优于其他。GnRH-a的治疗可以显著缓解炎症反应和血管形成，也可以显著诱导异位内膜的细胞凋亡，提示GnRH-a是通过多种局部生物途径产生作用，从而缓解症状[10]。
3.GnRH-a在延缓内异症术后疼痛复发中的作用：
多项研究比较了GnRH-a与安慰剂或者期待疗法对于延缓术后疼痛复发的疗效，但这些研究的结果并不一致。一些研究报道，以安慰剂为对照[11]或者以期待疗法为对照[12]，GnRH-a可以延缓术后疼痛复发；而一些研究则报道，GnRH-a在延缓术后疼痛复发上并不优于安慰剂[13]、期待疗法[14]或者芳香酶抑制剂[13]。
4.GnRH-a在延缓卵巢子宫内膜异位囊肿复发中的作用：
越来越多的证据显示，腹腔镜卵巢囊肿剔除时会不同程度地造成正常卵巢组织的损伤，从而使卵巢储备功能降低[15-17]。目前的共识是，卵巢内异症的手术应该由有经验的医师来完成；但，手术医师应该基于保护卵巢功能和提高生育的目的而尽量推迟和避免手术，这还存在争论[15,18]。GnRH-a6个月的治疗已经被证实可以有效降低卵巢子宫内膜异位囊肿保守性手术后的复发率[19]。目前的共识是，GnRH-a长期使用（6个月）有助于减少卵巢子宫内膜异位囊肿和(或)内异症相关疼痛的复发。GnRH-a联合超声监视下的经阴道囊肿穿刺是1种相对简单、微创的治疗，可以在不影响卵巢功能的前提下去除囊肿，对于卵巢子宫内膜异位囊肿合并不孕的患者在接受体外受精（IVF）治疗时可以提高疗效和改善妊娠结局[20]。
5.GnRH-a作为特殊病例手术治疗的另1种选择：
对于尚没有近期生育计划的年轻患者、多次复发的年龄较大的患者或者存在手术禁忌证的患者，GnRH-a是手术治疗的另1种有效的选择。
6.GnRH-a作为口服避孕药的先期治疗：
术后GnRH-a治疗并接着周期性口服避孕药，已证明对于术后没有近期生育计划的生育年龄患者可以有效降低卵巢子宫内膜异位囊肿的复发[21]。
7.GnRH-a在IVF前使用可以增加妊娠率：
GnRH-a的预处理可以使内异症不孕患者在接受IVF治疗时受益，此已经在加拿大的指南[5,22]中提到。年的ESHRE指南[2]中也提出，IVF或卵母细胞胞质内单精子注射（ICSI）前予GnRH-a治疗3～6个月可以将临床妊娠的比值比提高4倍[23]。年，世界内异症会议达成的专家共识[3]中指出，没有证据显示宫腔内人工授精(IUI)之前的GnRH-a治疗可以增加受益；内异症患者接受IVF或ICSI之前予GnRH-a治疗3～6个月可以增加临床妊娠率；目前没有充足的数据比较口服避孕药与GnRH-a预处理的疗效。基于此及中国专家的讨论，我们认为，内异症患者IVF或ICSI之前可以给予3个月左右的GnRH-a治疗。循证医学研究证明，接受GnRH-a降调节3～6个月治疗的患者平均临床妊娠率明显高于对照组（OR=4.28，95%CI为2.00～9.15），平均活产率也高于对照组[23]。接受腹腔镜治疗的内异症患者给予2个月GnRH-a或芳香酶抑制剂治疗，并未发现两组的妊娠率与未接受任何药物治疗的对照组有显著差异，但该项研究中没有具体区分自然妊娠和助孕[13]。尽管如此，ESHRE年的指南[24]和年的指南[2]仍然强调“在IVF之前使用GnRH-a的推荐（B级）”主要是基于少数随机研究的结果，并指出还需要更进一步的临床研究来探讨GnRH-a的作用及机制。
四、GnRH-a在子宫平滑肌瘤治疗中的应用
子宫平滑肌瘤是子宫良性肿瘤，是生育年龄妇女最常见的良性肿瘤[25-27]。子宫平滑肌瘤的主要症状包括月经量多或出血、腹部包块、压迫症状、不孕、疼痛等[25-26,28]。目前，子宫平滑肌瘤的主要治疗方法仍然是手术治疗[25,29]，药物治疗的选择有限。其发生的原因尚未完全确定，当前较为普遍接受的学说是肌瘤的发生与长期和过度的雌激素刺激以及激素的周期性变化有关[25-26,30]。平滑肌瘤组织中证实了ER、PR的存在[26,30]，并且激素治疗有效。必须指出的是，目前有多种药物包括芳香酶抑制剂、合成孕激素（地诺孕素）以及PR拮抗剂（乌利司他）等用于治疗子宫平滑肌瘤的临床报道和研究，但GnRH-a被认为是最有效的子宫平滑肌瘤术前药物治疗[31-32]。早在20世纪80年代，GnRH-a开始用于子宫平滑肌瘤治疗。目前的研究证明，GnRH-a可以明显降低肌瘤的炎症反应，减少肌瘤内的血管形成并可促进细胞凋亡[10,32]。
1.GnRH-a用于治疗术前贫血：
术前给予亮丙瑞林可以减少85%的子宫平滑肌瘤贫血患者的阴道出血[33]。在与术前口服醋酸乌利司他的比较性双盲研究中，对于术前控制有症状肌瘤患者的阴道出血，亮丙瑞林的疗效等同于醋酸乌利司他[28]。术前纠正贫血对于子宫平滑肌瘤患者意义重大，提高术前血红蛋白水平，不仅可以降低术后病率，促进伤口愈合和术后恢复，更重要的是可以减少术中、术后输血的风险，有力地促进合理和安全用血。
2.GnRH-a用于术前减少肌瘤体积：
多项临床研究都证明，术前应用GnRH-a可以明显缩小肌瘤体积，增加手术安全性，对于腹腔镜和经阴道手术路径可以降低改开腹手术的概率[32]。亮丙瑞林较炔诺酮在术前缩小肌瘤体积的疗效方面更为有效[34]。芳香酶抑制剂与GnRH-a都可以有效缩小单发子宫平滑肌瘤的体积，但芳香酶抑制剂不存在GnRH-a的点火效应，可能短期用药的优势更明显[35]。
地诺孕素和GnRH-a也均可以有效减小肌瘤体积[36]。需要指出的是，目前有多种药物用于子宫平滑肌瘤术前处理的研究，但大多数药物疗效和安全性的评估都是与GnRH-a进行比较，GnRH-a仍然是药物治疗的“金标准”。
五、专家讨论的建议
内异症和子宫平滑肌瘤治疗的选择要基于患者的年龄、生育状况以及对生育的需要，已逐渐被广泛接受；治疗更精准、更综合、更易于接受将是未来治疗发展的趋势。因此，虽然GnRH-a及其反向添加的费用是要考虑的因素之一，但我们仍然认为，基于目前世界范围内已有的临床研究的数据，GnRH-a在内异症治疗中具有重要地位，（1）作为二线药物用于治疗口服避孕药和孕激素无效的内异症相关疼痛；（2）可以提高内异症患者IVF的妊娠率；（3）可以减少内异症术后复发。我们推荐GnRH-a用法：依不同的制剂有皮下注射或肌内注射，每月1次，根据不同的临床需求，应用3～6个月或者更长的时间。用药期间的围绝经期症状，可以通过与黑升麻联合调节或者应用反向添加治疗。长期应用建议反向添加治疗以减少骨质流失。反向添加的治疗剂量应个体化，有条件者应监测雌激素水平[1]。
对术前有贫血以及肌瘤体积较大的子宫平滑肌瘤患者，术前给予GnRH-a可以有效缩小子宫平滑肌瘤体积，减少肌瘤引起的出血，改善贫血，一定程度上降低手术风险，减少术中输血及术后病率。但需要注意的是，目前已报道的子宫平滑肌瘤术前GnRH-a治疗的研究中，样本量例的高质量RCT研究并不多[32]，新药物临床应用的报道不断出现，因此，对于GnRH-a在子宫平滑肌瘤中的应用还需要更多的高质量的临床研究以评价疗效及卫生经济学价值。
执笔专家：冷金花（中国医医院妇产科）、戴毅（中国医医院妇产科）
作者贡献声明：所有作者对本“专家意见”同等贡献
参考文献：略
本文编辑：沈平虎
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